Trong khi các động vật gặm nhấm không bị đe dọa nghiên trọng như những loài thú khác, có khoảng 168 loài trong 126 chi được xếp vào nhóm "đáng được quan tâm bảo tồn"[35] theo nghĩa được chấp nhận giới hạn trong công chúng. Vì 76% các chi động vật găm nhấm là đơn loài, phần lớn đa dạng phát sinh loài có thể bị mất đi so với số lượng tuyệt chủng nhỏ có thể so sánh. Do thiếu những hiểu biết chi tiết về các loài có nguy cơ bị đe dọa và sự chính xác của hệ thống phân loại học, công việc bảo tồn phải dựa chủ yếu trên các bậc phân loại cao hơn (như cấp họ thay vì cấp loài) và các điểm nóng về địa lý.[35] Ví dụ, ở Colombia, loài nhím Sphiggurus vestitus được ghi nhận chỉ dữa vào hai tiêu bản địa phương ở vùng núi vào thập niên 1920, trong khi loài chuột Santamartamys rufodorsalis chỉ được biết đến ở khu vực bờ biển Caribe, vì vậy các loài này được xếp vào nhóm dễ bị tổn thương.[36] IUCN viết rằng "chúng ta có thể kết luận rằng nhiều loài gặm nhấm Nam Mỹ đang bị đe dọa nghiên trong do sự phá hoại môi trường và săn bắn quá mức".[37]

Ba loài gặm nhấm gây hại[38] (chuột nâu, chuột đen và chuột nhà) đã phát tán lan rộng theo con người, một phần trên những chuyến tàu trong kỷ nguyên khám phá thế giới, và với loài thứ tư trong Thái Bình Dương là Rattus exulans đã gây hại nghiêm trọng các sinh vật đảo trên khắp thế giới. Ví dụ như khi chuột đen đến đảo Lord Howe năm 1918, hơn 40% loài chim đất liền của đảo trở nên tuyệt chủng trong vòng 10 năm. Sự phá hoại tương tự đã được chứng kiến trên đảo Midway (1943) và đảo Big South Cape (1962). Các dự án bảo tồn với sự chuẩn bị cẩn thận có thể hoàn toàn tiêu diệt các loài gặm nhấm gây hại ở các đảo bằng cách sử dụng thuốc chống đông máu trừ chuột như brodifacoum.[38] Việc này đã được áp dụng thành công trên đảo Lundy ở Liên hiệp Anh nơi đây đã xóa sổ khoảng 40.000 con chuột tạo cơ hội cho các quần thể Puffinus puffinus và Hải âu cổ rụt Đại Tây Dương phục hồi từ điểm gần như tuyệt chủng.[39][40]